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新药研发展望：重磅炸弹时代仍将延续




Source：医药网Release time：2013-01-18Click：856次






生意社1月18日讯　制药行业多位知名分析师对目前药物开发状态的评估显示，新药研发的曙光已经出现。而在从化学药品到生物药品的开发中，人类基因组学都发挥着关键性的作用。
　　患者对新药疗效的需求，使得提高新药研发的生产力、更新新药开发模式显得更为迫切。在新的一年里，生物制品成为新药开发的重点领域，药物开发正在追赶基因组学革命的步伐，许多极具商业潜力的新药足以使我们得出这样的结论：现在预测销售在“十亿美元以上的‘重磅炸弹’级产品的时代即将结束”还为时过早。
　　本文将分别对今年乃至今后一段时期多种疾病领域的药物研发情况进行预测和展望，以观察“未来一代”新药研发的动向与趋势。
　　丙型肝炎药物：竞争依旧激烈
　　随着患者对更安全和更方便药品需求的增加，丙型肝炎药物的开发势头不减，未来其商业前景可观。
　　虽然在2012年4月召开的欧洲肝脏研究协会（EASL）第47届国际肝病会议上，核苷酸类似物聚合酶抑制剂（NUC）抢尽风头，但紧接着在2012年8月，百时美施贵宝/Inhibitex公司的NUC化合物BMS-986094因导致心血管不良反应问题而终止研究，Idenix公司的晚期NUC药物IDX719也因安全问题不得不再次向美国食品药品管理局（FDA）提交申请。如今，仅剩下吉利德科学公司的sofosbuvir（GS-7977）进入Ⅲ期临床试验阶段。如果能够获得批准，EvaluatePharma咨询公司预测2018年该药的销售额将达到58亿美元。
　　百时美施贵宝/强生/Medivir公司合作开发的蛋白酶抑制剂simeprevir，目前正在接受以百时美施贵宝NS5A抑制剂daclatasvir组成的复方药物为对照的研究，如不出意外，该药可能会在2014年获批上市。
　　雅培的口服NS34A抑制剂ABT-450联合雅培的加利巴韦林正处于Ⅲ期临床试验阶段，目标是在2015年获批上市。2012年11月在波士顿召开的美国肝病研究协会（AASLD）年会上，雅培表示其ABT-450在Ⅱb期临床试验中得到了良好结果，ADIS R&D Insight公司预测，到2019年，ABT-450将会取得“重磅炸弹”级销量。
　　罗氏将继续把重点放在非NUCs领域，如其正在开发的setrobuvir、danoprevir、mericitabine和复方制剂（目前已进入Ⅱ期临床试验阶段）。
 　 Achillion制药公司的蛋白酶抑制剂sovaprevir目前也已进入Ⅱ期临床试验阶段。
　　类风湿关节炎药物：JAK3抑制剂占主导
　　虽然辉瑞的JAK3抑制剂tofacitinib存在一定的安全性问题，不过最终还是在2012年11月获得批准。Decision Resources公司分析师迈克尔·拉维认为，tofacitinib是过去10年里第一个获得批准的缓解病情抗风湿药（DMARDs），预计该药2018年的年销售额将达到12亿美元，而ADIS R&D Insight公司预测该药到2015年就会达到“重磅炸弹”级地位。
　　尽管雅培旗下的阿达木单抗专利到期时间还早，不过该公司已经把开发口服JAK抑制剂作为其未来类风湿关节炎药物研究的重点。2012年2月，雅培通过与比利时Galapagos公司签署一项交易协议，获得了口服JAK1抑制剂GLPG 0634（目前已进入Ⅱ期临床试验阶段）。GLPG 0634在东欧开展的临床试验取得了不错的效果。业内预计GLPG 0634获得批准的日期为2017年1月。
　　Incyte公司和礼来共同开发的baricitinib也是一种口服JAK抑制剂，目前已进入Ⅱ期临床试验阶段。
　　口服JAK抑制剂并非类风湿关节炎新药开发的唯一选择，Rigel制药和阿斯利康另辟蹊径，开发了口服Syk激酶抑制剂fostamatinib（目前已进入Ⅲ期临床阶段）。迈克尔·拉维预测，fosamatinib将在2015年获批上市，到2018年年销售额将会达到4.5亿美元。
　　癌症药物：多项成果可期
　　在癌症药物领域，无论是传统的领导者还是后起之秀，近期取得的成功无不借助于提高产品的安全性和有效性。
　　在恶性黑色素瘤领域，Zelboraf属于BRAF抑制剂，它起效更迅速，具有良好的治疗反应率，但只有大约一半的患者带有BRAF突变。罗氏最近宣布启动Zelboraf/GDC-0973复方制剂的Ⅲ期临床试验，后者是从Exelixis公司的激酶抑制剂研发平台获得的一个小分子MEK抑制剂。
　　葛兰素史克也正在开发类似Zelboraf的恶性黑色素瘤药物BRAF抑制剂dabrafenib，该药与法国bioMerieux SA公司的搭配诊断产品同时开发。葛兰素史克的新型口服靶向药物dabrafenib与葛兰素史克/日本烟草公司的MEK抑制剂trametinib复方制剂也正处于开发中。dabrafenib和trametinib是作为单一治疗药物分别在美国和欧洲进行预注册，葛兰素史克正在进行其复方制剂的Ⅲ期临床试验。在2012年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的两项Ⅲ期临床研究显示，dabrafenib和trametinib治疗BRAF突变黑色素瘤的疗效都优于化疗药物。
    百时美施贵宝的nivolumab是抑制程序性死亡受体1（PD-1）的单克隆抗体，目前该公司正在对其治疗恶性黑色素瘤（在日本进入Ⅱ期研究）、肾癌、非小细胞肺癌以及其他癌症和其他疾病进行研究。
　　在乳腺癌领域，罗氏的T-DM1（曲妥珠单抗，emtansine）作为乳腺癌的二线治疗药物已进行预注册。T-DM1是罗氏的赫赛汀（曲妥珠单抗）通过链接器与ImmunoGen公司的抗有丝分裂剂DM1链接成的具有细胞毒性治疗作用的抗体药物共轭物。Dako HercepTest抗体与HER2 FISH pharmDx检测试剂将作为T-DM1的搭配诊断试剂。TDM-1作为二线治疗药物获得批准后，罗氏预计会继续为其申请一线治疗药物适应证。赫赛汀在欧盟的专利在2014年到期，在美国要晚4年左右到期。汤森路透、Decision Resources和Kantar Health公司都预测T-DM1将会达到“重磅炸弹”级销量。
　　在前列腺癌领域，挪威生物技术公司Algeta和拜耳正在开发的镭-223氯化物治疗药物（欧洲商品名为Alpharadin，美国商品名为Xofigo），目前已进入Ⅲ期临床试验阶段。镭-223氯化物拥有一个全新的作用机制，采用了放射性同位素，作为钙模拟物靶向作用于骨转移，而不会影响正常的骨髓。Algeta公司正在对该药治疗转移性激素抵抗性前列腺癌进行测试，拜耳已开始在美国、加拿大、欧洲和以色列对该药进行扩大适应证研究。
　　Aragon制药公司正在开发的前列腺癌药物ARN 509目前处于早期研究阶段，该药用于对Zytiga治疗没有应答的患者。
　　在血液肿瘤领域，Ariad制药的急性淋巴细胞白血病（ALL）和慢性粒细胞性白血病（CML）药物ponatinib正在等待美国和欧洲批准。Decision Resources公司预测该药到2018年销量将会超过8亿美元。
　　Celgene公司的多发性骨髓瘤药物pomalidomide正在美国和欧洲进行预先注册，其在美国的处方药物使用者收费法案（PDUFA）日期为2013年2月。
　　Pharmacyclics公司和扬森生物技术公司的ibrutinib，是一种用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的新型Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，目前处于Ⅲ期临床试验阶段。汤森路透预测，该药如果获得批准，到2017年将达到“重磅炸弹”级销量。
　　高脂血症药物：CETP抑制剂唱主角
　　CETP是血浆中的一种糖蛋白，它能够把胆固醇酯从高密度脂蛋白（HDL）转变为低密度脂蛋白（LDL）乃至极低密度脂蛋白（VLDL），并交换甘油三酯，从而在调节血浆HDL水平和重塑HDL颗粒组成方面发挥重要作用。因此，CETP抑制剂被认为是对冠状动脉粥样硬化最有治疗潜力的药物之一。
　　目前正在开发的CETP抑制剂主要有两种：一是默沙东的anacetrapib，汤森路透预测其具有“重磅炸弹”级销量前景，不过该药在2016年之前获批希望不大；二是礼来已经进入Ⅲ期临床试验的evacetrapib。
　　另外，Regeneron公司/赛诺菲的alirocumab也已进入Ⅲ期临床，用于治疗高胆固醇血症或血液中的胆固醇水平过高，该药在Ⅱ期临床试验中就显示出出色疗效。汤森路透预测该药如果获批上市，有望取得“重磅炸弹”级销量。另一个是安进公司用于治疗高胆固醇血症或家族性高胆固醇血症的AMG 145，也已进入Ⅲ期临床。ADIS R&D Insight公司预测，这两种PCSK9抑制剂有望在2016年1月获得批准。汤森路透预测，这两种药物在销售高峰时销售额可达40亿美元。
　　糖尿病药物：获得渐进式改进
　　在1型糖尿病领域，至少在短期内还没有令人印象深刻的新产品。目前正在开发的新型长效胰岛素替代疗法主要是诺和诺德的Tresiba（degludec）和Ryzode（degludecplus）。Tresiba是超长效胰岛素治疗药物，疗效持续时间超过24个小时，其竞争产品为赛诺菲的长效胰岛素来得时（甘精胰岛素），其疗效仅能维持24小时。Ryzodeg是另一种超长效胰岛素，也具有类似的作用时间，但增加了速效胰岛素门冬胰岛素，在用餐时使用。
　　礼来和勃林格殷格翰也正在联合开发长效胰岛素LY2605541和LY2963016，目前正与来得时进行治疗1型和2型糖尿病的对照研究（Ⅲ期临床试验）。研究显示，LY2605541除具有与来得时同样的疗效外，还具有减肥的益处。其如果能够通过后续的试验，将会超越竞争对手。
　　除了胰岛素类药物，强生的选择性2型纳葡萄糖转运子（SGLT2）抑制剂canagliflozin也取得了积极的临床数据，其中一项Ⅲ期临床试验表明，该药优于默沙东的“重磅炸弹”级2型糖尿病药物DPP-4抑制剂Januvia（sitagliptin，西格列汀）。研究还表明，canagliflozin具有减肥益处。据悉，FDA将会重点审议该药物的安全性。ADIS R&D Insight公司预测，canagliflozin如获FDA批准，到2015年销售额将高达12亿美元。而百时美施贵宝/阿斯利康的SGLT2抑制剂dapagliflozin因FDA要求提供更多的安全数据而遭到延迟批准。但在欧洲，该药于2012年11月获得欧盟委员会批准。

 


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